Основні фармакокінетичні параметри



Скачати 33,86 Kb.
Дата конвертації15.04.2017
Розмір33,86 Kb.

Клінічна фармакокінетика – це розділ клінічної фармакології, що вивчає шляхи надходження ЛЗ в організм здорової та хворої людини, їх розподіл, біотрансформацію і виведення, а також залежність дії ЛЗ від їх фармакокінетики. Головна задача фармакокінетики – підвищення ефективності, а також зниження частоти і вираженності побічних ефектів медикаментозної терапії

Основні фармакокінетичні параметри

  • Загальний кліренс (CL) – об’єм плазми або крові, що повністю звільняється від препарату за одиницю часу.
  • Константа швидкості елімінації (Кel) –відсоток зниження концентрації речовини в крові за одиницю часу.
  • Об’єм розподілу (Vd) – гіпотетичний об’єм рідини, який необхідний для рівномірного розподілу всієї кількості ЛЗ (введеної дози) в концентрації, аналогічній такій, як в плазмі крові.
  • Період напіввиведення (Т1/2) – час, необхідний для зниження концентрації препарату в крові на 50% в результаті елімінаційних процесів.
  • Стаціонарна концентрація (Css) – стан, що характеризується однаковою швидкістю надходження і виведення ЛЗ.
  • Площа під кінетичною кривою концентрація-час – при лінійній кінетичній кривій пропорціональна кількості речовини, що знаходиться в системному кровотоці.

Біодоступність – частина дози ЛЗ, що виражається у відсотках і надійшла в системний кровотік після позасудинного введення Біоеквівалентність – це співвідношення кількості ЛЗ, що надійшов в системний кровотік при застосуванні його в різних лікарських формах або в лікарських засобах, що вироблені різними фірмами

Абсорбція препаратів

  • Ефективність ліків визначається шляхом його введення.
  • Ентеральний шлях введення: пероральний, сублінгвальний, ректальний
  • Парентеральні шляхи введення:
  • Ін’єкційні (внутрішньоартеріальний, внутрішньовенний, внутрішньошкірний, підшкірний, внутрішньом’язовий, внутрішньосерцевий, внутрішньосуглобовий та ін.)
  • Неін’єкційні (інгаляційний, аплікаційний, інстиляційний, електрофорез)

В органі-мішені ЛЗ можуть:

  • 1. Зв’язуватись зі специфічними рецепторами, що визначає клінічний ефект даного препарату.
  • 2. Зв’язуватись з неспецифічними рецепторами, зазвичай з білками тканин.
  • 3. Залишатися у вільній (незв’язаній) розчинній формі.
  • 4. Повернутися у плазму крові в незмінному вигляді.
  • 5. Піддатися біотрансформації (метаболізм).
  • 6. Екскретуватися в незмінному вигляді.

Основні білки плазми і форменні елементи крові, що зв’язуються з ЛЗ

  • Білки
  • ЛЗ
  • Альбуміни
  • Бутадіон, саліцилати, пеніциліни, сульфаніламіди та ін (слабкі кислоти)
  • ЛП
  • Аміназин, іміпрамін, хінідин, тетрацикліни, алпренолол та ін (слабкі основи)
  • Кислий 1-глікопротеїн
  • Дипіридамол, хінідин, алпренолол, іміпрамін, пропранолол, лідокаїн, фенадон, верапаміл, празозин, дизопірамід
  • -Глобуліни
  • Тубокурарин, фенадон, кодеїн, морфін та ін.
  • Еритроцити
  • Хінідин, аміназин, іміпрамін, пентазоцин

Метаболізм ЛЗ

  • Класифікують переважно по типу хімічних реакцій, що лежать в основі перетворення даної сполуки
  • Реакції І фази біотрансформації ЛЗ зазвичай несинтетичні, реакції ІІ фази – синтетичні.
  • Всі несинтетичні реакції можна розділити на 2 групи:
  • Реакції, що каталізуються ферментами ендоплазматичної сітки (мікросомальними)
  • Реакції, що каталізуються ферментами іншої локалізації (немікросомальними)
  • При несинтетичних реакціях відбувається перебудова молекул субстрату з утворенням функціональних груп, які підвищують гідрофільність сполуки, що утворилася. До несинтетичних реакцій відносять: реакції окислення, відновлення і гідролізу.

Реакції ІІ фази біотрансформації (синтетичні)

  • В їх основі лежить кон’югація ЛЗ з ендогенними субстратами (глюкуронова кислота, глутамін, сульфат, глутатіон, гліцин, метильні групи і вода).
  • Необхідно враховувати, що ацетилювання і метилювання ЛЗ відбувається з участю гідроксильної, карбоксильної, амінної, епоксидної та інших функціональних груп. Після завершення цієї реакції молекула препарату стає більш полярною, краще виводиться з організму.
  • Як правило, тільки після ІІ фази біотрансформації утворюються неактивні або мало активні сполуки, тому саме синтетичні реакції можна рахувати справжніми реакціями детоксикації ксенобіотиків, в т.ч. і лікарських засобів.

Основні шляхи виведення ЛЗ із організму

  • Шлях виведення
  • Механізми виведення
  • ЛЗ
  • З сечею
  • Клубочкова фільтрація, активна канальцева секреція
  • Більшість ЛЗ у не зв’язаній з білками формі
  • З жовчю
  • Активний транспорт, пасивна дифузія, піноцитоз
  • Дигітоксин, пеніциліни, тетрацикліни, стрептоміцин, хінін, стрихнін
  • Через кишечник
  • Пасивна дифузія, жовчна секреція без реабсорбції
  • Зі слиною
  • Пасивна дифузія, активний транспорт
  • Пеніциліни, сульфаніламіди, саліцилати, бензодіазепіни, тіамін
  • Через легені
  • Пасивна дифузія
  • Засоби для інгаляційного наркозу, йодиди, камфора, етанол, ефірні олії.
  • З потом
  • Пасивна дифузія
  • Деякі сульфаніламіди, тіамін
  • З молоком
  • Пасивна дифузія, активний транспорт
  • Антикоагулянти, антибіотики, тиреостатики, літій, карбамазепін

Принципи дозування ЛЗ

  • Ефективна концентрація (ЕС) – концентрація препарату, що забезпечує найбільший терапевтичний ефект. Існує певний діапазон ефективних концентрацій (терапевтичний діапазон), нижньою границею якого є мінімальна терапевтична концентрація, а верхньою – максимально переносима (мінімальна токсична).
  • Для антибіотиків визначають мінімальну пригнічуючу концентрацію (МПК) для певного типу мікрооргагізмів.
  • Цільова концентрація (ТС) – концентрація препарату в плазмі крові, яка буде забезпечувати потрібний ефект.
  • Доза – кількість препарату, що вводиться в організм пацієнта і виражається у вагових одиницях, об’ємних (для газів) або одиницях дії (для препаратів біологічної природи). Для більш точного дозування ліків, дози розраховуються з похибкою на масу або площу поверхні тіла. Для препаратів, що вводяться в/в, використовують поняття швидкість введення, що визначає дозу препарату, який надходить в організм за певний проміжок часу (мкг/кг.хв).
  • Дози поділяють на
  • мінімально діючі (порогові) і середньо терапевтичні (середньо ефективні), які у більшості хворих викликають необхідний ефект без токсичних впливів.
  • Використовують поняття ЕD50 – доза, що викликає оптимальний терапевтичний ефект у 50 % пацієнтів.
  • Для отруйних (група А) і сильно діючих засобів (група Б) встановлюють вищі терапевтичні дози.
  • З урахуванням часу, за який вводиться препарат визначають дози разові, добові, а також курсові.
  • Якщо клінічна ситуація потребує швидкого ефекту, то препарат вводять в початковій дозі, що перевищує підтримуючу. Це навантажувальна або ударна доза. Після отримання результати переходять на підтримуючу дозу. Вона відповідає кількості препарату, що виводиться за такий же проміжок часу.

Клінічна фармакодинаміка – це розділ клінічної фармакології, що вивчає зміни стану певних функцій організму у відповідь на дію ЛЗ

  • Фармакодинаміка включає механізм розвитку, характер, силу і тривалість фармакологічних ефектів ЛЗ.
  • ЛЗ, з’єднуючись з клітинами органів і тканин, модифікують функції молекул-мішеней (рецепторів, ефекторів, ферментів, вторинних переносників, що в кінцевому підсумку і призводить до посилення, послаблення або стабілізації реакцій організму).

Типові механізми дії ЛЗ

  • Рецепторні взаємодії:
  • Дія на активний центр рецептора (засоби впливу на ВНС, на потенціал залежні і ліганд залежні канали)
  • Конформаційні зрушення регуляторних ділянок рецептора (бензодіазепіни, серцеві глікозиди)
  • Пригнічення або активації внутрішньоклітинних або позаклітинних ферментів (АХЕ засоби, іАПФ, ІМАО)
  • Взаємодія з геномом (стероїдні гормони та їх аналоги, вітаміни А, D)
  • Нерецепторні взаємодії:
  • Порушення структури макромолекул (протипухлинні засоби, імунодепресанти, антибіотики, антисептики)
  • Конкурентна блокада утворення ендогенних сполук (антиметаболіти)
  • Субстратне підсилення (леводопа)
  • Пряма взаємодія з ендогенними, екзогенними сполуками (антациди, хелатоутворюючі сполуки, деякі антидоти)

За впливом на рецептори ліки поділяють на 3 типи:

  • Агоністи – при зв’язуванні з рецептором активують його і викликають ефекти, що властиві природнім лігандам (стимулюючий вплив)
  • Антагоністи – при зв’язуванні з рецептором не активують його, але перешкоджають дії природніх лігандів (блокуюючий або інгібуючий вплив)
  • Агоністи-антагоністи - мають слабкий стимулюючий вплив на рецептори, проте при цьому блокують дію ендогенних активаторів.

Особливості рецепторної взаємодії

  • Афінітет – здатність ліганду до зв’язування з рецептором (ступінь спорідненості з ним). Чим вищий афінітет, тим краще зв’язування з рецептором при однакових концентраціях (відіграє важливу роль при конкуренції ліків за один і той же рецептор)
  • Активність – оцінюється по концентрації ЕС50 або дозі ЕD50 препарату. Залежить від афінітету препаратів і зворотньої реакції рецепторів.
  • Ефективність (максимальна ефективність) – сила фармакологічної дії, що залежить не від активності, а від особливостей взаємодії з рецепторами і роботи пострецепторних механізмів (вторинних посередників, регуляторів). Максимальна ефективність визначає межу, за якою подальше збільшення дози не викликає приросту зворотньої реакції.
  • Селективність – вибіркова дія препаратів.

Регуляція діяльності рецепторів

  • Регуляція діяльності рецепторів
  • Десенситизація – механізм ауторегуляції, що призводить до послаблення дії препаратів при повторному прийомі. Вона може розвиватися в різні терміни від початку прийому препаратів.
  • Сенситизація – посилення дії агоністів відповідних рецепторів. Спостерігається після тривалого використання антагоністів, фізичної або фармакологічної денервації органа.

Види дії ліків на організм

  • Місцева дія означає ефект, що розвивається в місці введення або всмоктування препаратів (антациди, гастроцитопротектори, інгаляційні кориткостероїди, бронхолітики, анестетики)
  • Рефлекторна дія означає, що лікувальний ефект препаратів опосередковується фізіологічними реакціями нервової системи, що пов’язані, наприклад, з подразненням чутливих закінчень в шкірі, слизових оболонках або стінках судин (подразнюючі, відхаркуючі, послаблюючі засоби)
  • Резорбтивна (системна) дія – ефект, що розвивається після всмоктування і попадання препаратів в кров.
  • По відношенню до впливу на нервову систему виділяють центральну (на ЦНС) і периферичну (на інші ланки системи) дію ЛЗ.
  • Використовують терміни прямої або первинної і опосердкованої або вторинної дії.
  • Ліки здатні викликати в організмі різноманітні зміни, проте не всі з них є корисними. На основі корисної дії формуються показання до призначення.
  • Небажані впливи називають побічними ефектами.
  • Захворювання і стани, при яких препарат може викликати небезпечні ефекти є протипоказами до призначення.
  • Абсолютні протипокази – стани, при яких призначення ліків заборонено (непереносимість препарату в минулому).
  • Відносні протипокази – захворювання або стани, при яких препарат може бути використаний тільки у випадку крайньої необхідності і під суворим наглядом медперсоналу.
  • Всяка речовина, яка може проявити терапевтичну дію, може викликати небажані ефекти
  • I.Edwards, J. Androson, 2000
  • Побічна дія ліків
  • Частота ПДЛЗ
  • 2-3 % звертання до лікарів у поліклініки
  • 3-6 % невідкладних госпіталізацій
  • 0,3 % планових госпіталізацій
  • Розвивається у 17 % дітей в стаціонарі
  • Викликає 0,3-1 % летальних випадків у стаціонарі
  • За даними ВООЗ, побічна дія виникає у 0,4 % - 10-20 % госпіталізованих хворих і у 2,5 % - 28 % амбулаторних хворих.
  • У зв’язку з ускладненнями, які розвиваються внаслідок застосування ліків, тільки у США щорічно госпіталізують 3,5-8,8 млн осіб, серед них 100-200 тис. випадків закінчуються смертю хворого.
  • Летальність від побічної дії лікарських засобів знаходиться у світі на 5 місці (після захворювань серцево-судинної системи, легень, онкологічних, травм).
  • Структура смертності у США, 1997
  • Серцево-судинні захворювання – 727
  • Онкопатологія – 539,6
  • Інсульт – 159,6
  • Хвороби органів дихання – 109,1
  • Побічна дія ліків – 106,0
  • Травми – 90,5
  • Пневмонії – 86,5
  • Цукровий діабет – 62,6

Відповідно до визначення ВООЗ, до побічної дії ЛЗ відносять будь-яку реакцію на ЛЗ, шкідливу і небажану для організму, що зумовлена його фармакологічними властивостями і спостерігається виключно при застосуванні в дозах, рекомендованих для лікування, діагностики і профілактики захворювань.

  • Відповідно до визначення ВООЗ, до побічної дії ЛЗ відносять будь-яку реакцію на ЛЗ, шкідливу і небажану для організму, що зумовлена його фармакологічними властивостями і спостерігається виключно при застосуванні в дозах, рекомендованих для лікування, діагностики і профілактики захворювань.
  • Побічна реакція – небажана для здоров’я людини небезпечна реація за умови, коли не може бути виключений причинно-наслідковий зв’язок між цією реакцією та застосуваннням ЛЗ.

Серйозна побічна реакція – будь-яка небезпечна для життя побічна реакція при застосуванні ЛЗ (незалежно від дозування), яка призводить до госпіталізації або збільшення терміну госпіталізації, інвалідизації, смерті пацієнта, спричиняє аномалії розвитку плода та вроджені аномалії.

  • Серйозна побічна реакція – будь-яка небезпечна для життя побічна реакція при застосуванні ЛЗ (незалежно від дозування), яка призводить до госпіталізації або збільшення терміну госпіталізації, інвалідизації, смерті пацієнта, спричиняє аномалії розвитку плода та вроджені аномалії.
  • Непередбачувана побічна реакція – побічна реакція, характер або ступінь прояву якої не відповідають наявній інформації про лікарський засіб в анотації-вкладиші та/або інструкції для медичного застосування ЛЗ.

Типи побічний реакцій і ускладнень медикаментозної терапії (в основу покладений патогенетичний принцип)

  • Побічні реакції, пов’язані з фармакологічними властивостями ЛЗ.
  • Токсичні ускладнення, обумовлені абсолютним або відносним передозуванням ЛЗ.
  • Вторинні ефекти, обумовлені порушенням імуно-біологічних властивостей організму (ослаблення імунних реакцій, дисбіоз, кандидомікоз).
  • Алергічні (імунологічні р-ції негайного і сповільненого типів).
  • Ідіосинкразія – реакції, пов’язані з різними дефектами ферментів.
  • Синдром відміни, який спостерігається після раптового припинення тривалого лікування ЛЗ.

За характером виникнення ПД може бути прямою або опосередкованою.

  • За локалізацією – місцевою або системною.
  • За тяжкістю клінічного перебігу ПД поділяють на
  • легку, середньої тяжкості, тяжку і смертельну.

Клінічні прояви ПД ЛЗ

  • Ураження шкіри та її придатків
  • Ураження сполучної та м’язової тканин
  • Гематологічні порушення
  • Шлунково-кишкові розлади
  • Ураження нирок
  • Ураження легень
  • Ураження нервової системи

Лікарська залежність

  • Відповідно до заключенням Комітету експертів ВООЗ під поняттям “лікарська залежність” потрібно розуміти стан психічний, а іноді і фізичний, що є результатом взаємодії між живим організмом і препаратом і характеризується поведінковими і іншими реакціями, які завжди включають бажання приймати препарат на постійній або періодичній основі, для того щоб уникнути дискомфорту,що виникає без вживання препарату.

Синдром психічної залежності – стан організму, що характеризується патологічною потребою в прийомі будь-якого психотропного засобу з метою уникнення порушень психіки і дискомфорту, що виникають при припиненні його вживання. Цей синдром має перебіг без явищ абстиненції.

  • Синдром психічної залежності – стан організму, що характеризується патологічною потребою в прийомі будь-якого психотропного засобу з метою уникнення порушень психіки і дискомфорту, що виникають при припиненні його вживання. Цей синдром має перебіг без явищ абстиненції.
  • Синдром фізичної залежності – стан, що характеризується розвитком абстиненції при припиненні прийому ЛЗ або після введення його антагоністів. Характеризується розвитком толерантності, характерний, наприклад, для опіоманії.


База даних захищена авторським правом ©vaglivo.org 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка