Патологія тканинного росту



Скачати 43,81 Kb.
Дата конвертації12.04.2017
Розмір43,81 Kb.

ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ

  • Кандидат
  • медичних наук, доцент
  • Потіха Наталія Ярославівна

1.Пухлина, її патофізіологічна характеристика

  • ПЛАН
  • 1.Пухлина, її патофізіологічна характеристика
  • 2. Етіологія пухлин
  • 3. Концепція онкогена
  • 4. Стадійність канцерогенезу
  • ПУХЛИНА − типовий патологічний процес у вигляді розростання тканини, яке характеризується потенційною безмежністю росту, нерегульованістю росту і атиповістю клітин

Патофізіологічна характеристика пухлин

  • Безмежність росту
  • Нерегульованість росту
  • Анаплазія пухлинних клітин

Безмежність росту пухлинних клітин

  • Безмежність росту пухлинних клітин полягає в тому, що вони не спроможні вичерпати ресурс поділу.
  • Роботами Хейфліка з'ясовано, що у кожній клітині закладена генетична програма, яка обмежує кількість її поділів.
  • Наприклад, фібробласти, взяті від здорового новонародженого і перенесені на культурне середовище, можуть дати максимум 50 подвоєнь маси, а потім перестають ділитися і гинуть. Це число називають лімітом Хейфліка.
  • Пухлина клітини внаслідок генної соматичної мутації втрачає цю обмежуючу програму і починає ділитися безмежно, уникаючи старіння.

Методи культивування пухлин

  • Трансплантація - перещеплення пухлини від однієї тварини до іншої того ж виду
  • Експлантація - культивування пухлинних клітин на поживних середовищах
  • Пухлина, яка довго підтримується методом трансплантації чи експлантації, називається пухлинним штамом
  • Трансплантаційні штами
  • 1. Карцинома Ерліха у мишей
  • 2. Саркома Крокера у мишей
  • 3. Саркома М-1 у щурів
  • 4. Карцинома Брауна-Пірс у кроликів
  • Експлантаційні штами
  • 1. Клітини He La- рак шийки матки

РЕГУЛЯЦІЯ КЛІТИННОГО РОСТУ

  • ЕНДОКРИННА
  • СИСТЕМА
  • КЕЙЛОНИ
  • НЕРВОВА
  • СИСТЕМА
  • МІТОГЕНИ
  • КЛІТИННИЙ
  • РІСТ

Нерегульованість росту пухлинних клітин

  • Відсутність реакції на на гормональні впливи, які гальмують ріст нормальних клітин.
  • Гормонозалежна пухлина – пухлина, яка частково зберігає здатність піддаватися контролюючому впливу гормонів
  • Гормононезалежна пухлина –пухлина, яка повністю втрачає здатність піддаватися контролюючому впливу гормонів
  • Місцеві порушення регуляції тканинного росту: в пухлинній тканині різко знижується вміст кейлонів - речовин, які виробляються дозрілими клітинами і які пригнічують мітотичну активність камбіальних, проліферуючих клітин

Анаплазія пухлинних клітин

  • АНАПЛАЗІЯ – це стійка дедиференціація пухлинних клітин, втрату ними характерної для диференційованих нормальних клітин здатності утворювати специфічні тканинні структури або продукувати специфічні речовини
  • АНАПЛАЗІЯ – це повернення до ембріонального стану, це спрощення структурно-хімічної організації
  • ВИДИ
  • 1. Морфологічна
  • 2. Біохімічна
  • 3. Фізико-хімічна
  • 4. Функціональна
  • 5. Імунологічна
  • Морфологічна анаплазія
  • Клітинний
  • атипізм
  • Тканинний
  • атипізм

Характеристика клітинного атипізму:

  • Поліморфізм клітин - розміри і форма пухлинних клітин виходять за межі фізіологічного діапазону коливань; вони набувають як більших, так і менших розмірів, а також невластивої нормальним клітинам форми
  • Співвідношення між цитоплазмою і ядром зсувається на користь ядра в результаті його збільшення

Клітини епідермального раку

  • Багатоядерність, збільшення кількості клітин у стадії поділу
  • Гіперхроматоз ядер, який пояснюється нагромадженням в них нуклеїнових кислот
  • Збільшення кількості ядерець, міграція їх у цитоплазму і навіть за її межі

Хронічна виразка шлунку з малігнізацією

ОБОЛОНКА ПУХЛИННОЇ І НОРМАЛЬНОЇ КЛІТИН

  • Зміни клітинної оболонки

Зміни органоїдів пухлинних клітин

  • Зміни мітохондрій:
  • - зменшення кількості
  • - зменшення розмірів
  • - стоншення мембран мітохондрій
  • - зменшення кількості крист
  • - стоншення крист
  • Зміни рибосом:
  • - дифузне розташування
  • - втрата зв’язків з ендоплазматичною сіткою
  • ОРГАНОЇДИ НОРМАЛЬНОЇ КЛІТИНИ
  • ОРГАНОЇДИ ПУХЛИННОЇ КЛІТИНИ

Характеристика тканинного атипізму

  • - зміна розмірів і форми тканинних структур; наприклад, значно більше, ніж у нормальних тканинах, коливаються за цими показниками залозисті фолікули в аденокарциномах, вогнища окостеніння в остеосаркомах
  • - повна втрата пухлиною морфологічних ознак, які вказуютьна походження її з певної диференційованої тканини.

ПОЛІМОРФНОКЛІТИННА САРКОМА

ПОЛІМОРФНОКЛІТИННА САРКОМА

Біохімічна анаплазія

  • Біохімічна анаплазія - це особливості метаболізму пухлинних клітин, викликані змінами їх генетичного апарату.
  • Канцерогени здатні не тільки порушувати процес мітозу і запускати механізми безмежного поділу, але й пригнічувати або розгальмовувати інші гени.
  • Внаслідок цього стає іншим ферментний спектр пухлинних клітин.
  • Внутрішньоклітинний дисферментоз - одні ферменти загальмовуються, зате інші активуються або починають синтезуватися зовсім нові речовини, яких у нормальних клітинах не було.
  • Уніфікація ізоферментного спектра пухлин незалежно від їх гістогенезу. Пухлини, піддаючись прогресії, починають ставати схожими одна на одну за ферментним набором, незалежно від того, з яких клітин вони походять.
  • Ізоферментне спрощення (монотонізація): кількість ізоферментів зменшується, а їх набір стає приблизно однаковим для пухлини будь-якого походження.
  • Ізоензимна перебудова: збільшення тих ферментів, які властиві ембріональним тканинам

Особливості білкового обміну пухлинних клітин

  • • активація синтезу нуклеїнових кислот
  • • активація ДНК-полімераз, особливо тих, що синтезують ДНК не тільки на інтактних, але й на пошкоджених матрицях
  • • збільшення синтезу білків, зокрема тих, що забезпечують мітози і ріст пухлини
  • • зниження катаболізму білків; навпаки,пухлина захоплює амінокислоти з інших органів для побудови власних білків („пухлина - це пастка для азоту”)

Особливості енергетики пухлин

  • • активація анаеробного гліколізу і головних ферментів, які його забезпечують, - піруваткінази, гексокінази, фруктокінази
  • • наявність аеробного гліколізу, до якого нормальні тканини не здатні (винятки - лейкоцити, сперматозоїди, клітини сітківки ока)
  • • пригнічення дихання гліколізом (ефект Кребтрі), точніше потужною системою гліколітичних ферментів, які перехоплюють субстрати (неорганічний фосфор, коферменти).

Фізико-хімічна анаплазія

  • Ацидоз
  • Внутрішньоклітинна гіпергідратація
  • Нагромадження калію
  • Підвищення електропровідності
  • Зменшення в’язкості колоїдів
  • Збільшення негативного заряду мембран
  • Зменшення поверхневого натягу

Функціональна анаплазія

  • Функціональна анаплазія проявляється втратою, спотворенням або невідповідністю виконуваної пухлиною функції.
  • У пухлинних клітинах щитовидної залози може знижуватися або, навпаки, підвищуватися синтез тиреоїдних гормонів аж до виникнення мікседеми чи тиреотоксикозу.
  • В гепатомі перестає кон’югуватися непрямий білірубін.
  • Пухлини легень і бронхів можуть продукувати гормоно-подібні речовини.

Імунологічна анаплазія

  • Імунологічна анаплазія - зміни антигенних властивостей пухлинної тканини.
  • Ці зміни - результати перебудови білкового обміну.
  • Антигенне спрощення: число антигенів, які виробляє пухлинна клітина, зменшується, іноді в декілька разів.
  • Антигенна дивергенція: пухлинні клітини починають синтезувати не властиві гомологічним клітинам здорової тканини антигени, але ці антигени синтезуються іншими клітинами.
    • Приклад: гепатома може синтезувати органоспецифічні антигени селезінки, нирок та інших органів.
  • Антигенна реверсія: синтез пухлиною ембріональних антигенів.
  • Наприклад, гепатоцелюлярний рак людини синтезує фетальний білок - альфа-фетопротеїн, що служить тестом для діагностики раку печінки.
  • Канцероген - це агент, який в силу своїх фізичних або хімічних властивостей може викликати незворотні зміни або пошкодження в тих частинах генетичного апарату, які здійснюють гомеостатичний контроль над соматичними клітинами (ВООЗ)
  • Канцерогени
  • хімічні
  • фізичні
  • біологічні

Дьогтярний рак у кролика

Хімічні канцерогени

  • 1. Поліциклічні ароматичні вуглеводні
  • 3,4-бензпірен
  • 1,2,5,6-дибензантрацен
  • 9,10-диметил-1,2-бензантрацен
  • 20-метилхолантрен
  • 2. Ароматичні аміни і аміди
  • моноазобензол
  • 2-амінофлюорен
  • 2-нафтиламін
  • хлорнафазин
  • бензидин
  • 3. Нітрозаміни і нітрозаміди
  • N,N-диметилнітрозамін
  • N-нітрозопіролідин
  • N-нітрозометиланілін
  • N-нітрозоморфолін
  • N-метил- N-нітрозосечовина

Поліциклічні ароматичні вуглеводні

  • Канцерогени антропогенного походження.
  • Джерела:
  • відпрацьовані гази автотранспорту
  • дим доменних печей
  • асфальт
  • відходи хімічних виробництв
  • в’ялені і пересмажені продукти
  • Речовини з поліциклічною структурою проявляють переважно місцеву канцерогенну дію.
  • Якщо їх наносити на шкіру, виникає рак, якщо вводити під шкіру - саркома.
  • Поліциклічні ароматичні вуглеводні виділяються з організму різними органами, тому виникають пухлини цих органів - нирок, шкіри, молочних залоз.

Ароматичні аміни та аміди

  • Це переважно азобарвники, для яких характерна наявність двох і більше азогруп а також речовини із структурою дифенілу чи нафталіну.
  • Джерела:
  • Барвники натуральних і синтетичних тканин
  • Кольоровий друк в поліграфії
  • Деякі косметичні засоби
  • Кольорова фотографія
  • Синтез лікарських речовин
  • Канцерогенна дія азо- і аміносполук проявляється при введенні їх у травний канал, під шкіру або при змащуванні шкіри.
  • Пухлини виникають з органах, віддалених від місця введення, найчастіше - в печінці, сечовому міхурі, кишечнику, нирках.

Нітрозаміни і нітрозаміди

  • Вони використовуються як
  • антиоксиданти
  • пестициди
  • напівпродукти при синтезі барвників, ліків, полімерів
  • антикорозійні засоби
  • розчинники фарб
  • Вони викликають різноманітні пухлини печінки, сечового міхура, стравоходу, легень, нервової системи у 40 видів тварин.
  • Канцерогенність їх для людини не доведена, але експериментальні дані викликають онкологічну настороженість.
  • Доведена можливість ендогенного синтезу деяких нітрозосполук із їх попередників і нітрозуючих агентів - нітритів, нітратів, окислів азоту.
  • У дослідах на тваринах показано канцерогенний ефект комбінації нітриту натрію з деякими пестицидами.
  • Нітрозосполуки можуть потрапляти в організм також у готовому вигляді разом з деякими продуктами харчування і тютюновим димом.
  • Нітрити широко використовуються як консерванти харчових продуктів.
  • Під їх впливом може відбуватися спонтанне нітрозування вторинних амінів і утворення нітрозосполук з канцерогенною активністю.

УТВОРЕННЯ КАНЦЕРОГЕНІВ

  • ПРЕКАНЦЕРОГЕН
  • ПРОКСИМАЛЬНИЙ КАНЦЕРОГЕН
  • КІНЦЕВИЙ КАНЦЕРОГЕН

Фізичний канцерогенез

  • іонізуючі промені
  • ультрафіолетові промені

РАК ШКІРИ У РЕНТГЕНОЛОГІВ

ВІРУСНИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ

  • ТВАРИНИ:
  • 1. Саркома Рауса у курей - 1910
  • 2. Фіброма Шопа у кроликів - 1932
  • 3. Папілома Шопа у кроликів - 1934
  • 4. Фактор молока Бітнера - 1936
  • ЛЮДИ:
  • 1. Лімфома Беркіта – Центральна Африка
  • 2. Назофарингеальний рак –Китай
  • 3. Рак шийки матки

КУРЯЧА САРКОМА РАУСА

ПАПІЛОМА ШОПА У КРОЛИКА

  • Гриб Aspergillus flavus синтезує афлатоксин – речовину, яка має різко виражені канцерогенні властивості.
  • Гриб паразитує на кукурудзі, рисі, яйцях, порошковому молоці, земляному горіху (арахісі).
  • Викликає розвиток пухлин печінки.
  • Гриб Aspergillus nidulans синтезує стеригматоцистин.
  • Aspergillus flavus
  • Віруси, що викликають пухлини, називаються онкогенними.
  • Вони поділяються на дві групи залежно від молекулярної структури генома - РНК-вмісні і ДНК-вмісні.
  • РНКомні онкогенні віруси входять до групи ретровірусів (або онкорнавірусів).
  • Їх спільною характеристикою є те, що вони мають геном у вигляді одноланцюгової РНК, а також фермент РНК-залежну ДНК-полімеразу (зворотну транскриптазу, ревертазу).
  • Суть вірусного канцерогенезу зводиться до того, що онкогенні віруси вносять в інфіковану клітину свій геном, до складу якого входить трансформуючий ген - вірусний онкоген.
  • Продукт його діяльності (онкобілок) розпочинає трансформацію клітини і підтримує її в трансформованому вигляді.

ВІРУСНИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ

  • H. Temin (1964) перший висловив і обгрунтував думку, що для репродукції ретровірусів і трансформації інфікованих ними клітин необхідний синтез провірусної ДНК на матриці РНК.
  • Фази процесу зворотної транскрипції і циклу репродукції ретровірусів
  • Перша фаза полягає в синтезі провірусної ДНК (ДНК-форми вірусного генома) шляхом зворотної транскрипції і інтеграція провірусу з ДНК клітини-господаря. Процес починається в цитоплазмі. Через 1-20 год після зараження клітини на матриці геномної РНК ретрсвірусу, звільненої від білкової оболонки, за допомогою зворотної транскриптази синтезується повна ДНК-копія вірусного генома. Далі вона подвоюється, набирає кільцеподібної форми, переноситься в ядро і вмонтовується в клітинну ДНК.
  • Друга фаза - фаза експресії інтегрованої ДНК і дозрівання нових віріонів - починається через 18-20 год після зараження клітини. Перетворившись у частину хромосоми клітини, провірус стає досяжним для транскрипції, тобто для синтезу на його матриці вірусспецифічної мРНК, яка стає попередником віріонної геномної РНК після оточення її вірусними білками.
  • Інтегрований ДНК-провірус має весь набір генів як для репродукції вірусних часточок, так і для трансформації клітини-реціпієнта:
  • gag - ген, який кодує синтез внутрішніх білків віріона;
  • pol - ген, який кодує зворотну транскриптазу;
  • env - ген, який кодує поверхневі глікопротеїди вірусних часточок;
  • src - ген, який відповідає за клітинну трансформацію: саме він ініціює перетворення нормальної клітини у пухлинну і називається вірусним онкогеном.
  • Пухлина починається з пошкодження ДНК !!!!
  • Цей механізм обов'язковий для всіх пухлин, незалежно від того, якими канцерогенами вони викликані - хімічними, фізичними чи біологічними.
  • Хімічні агенти дають переважно точкові мутації, іонізуюче проміння - переважно хромосомні, а ретровіруси вклинюють у молекулу ДНК клітини додаткові гени, серед яких є й онкогени.
  • Таким чином, пошкодження ДНК можна розглядати як молекулярну основу усіх наступних процесів, які перетворюють нормальну клітину в трансформовану.
  • Пошкодження ДНК - це спільний знаменник, до якого зводиться дія усіх відомих канцерогенів.

Концепція онкогена

  • Причин раку дійсно багато, але всі вони, як вода через лійку, повинні пройти через одно критичне русло - ДНК і залишити в ній слід, тобто пошкодження. Це пошкодження - особливе.
  • Воно тільки тоді приведе до перетворення нормальної клітини у пухлинну (тобто до трансформації), якщо буде локалізуватися не в будь-якій довільній ділянці ДКК, а саме в тій ділянці, де розташовані гени, які контролюють ріст і диференціацію клітини.
  • Ці гени названі клітинними онкогенами, або протоонкогенами.
  • Вони являють собою звичайні компоненти клітинного геному і абсолютно необхідні для життєдіяльності клітини.
  • Без протоонкогенів була б неможливою клітинна проліферація
  • Протоонкогени являють собою гени росту і диференціації клітин.
  • При незначних пошкодженнях нормальна функція їх як стимуляторів росту може в принципі зберігатися, але вона перестає підкорятися контролюючим впливам з боку клітини.
  • Роль канцерогенних агентів зводиться до пошкодження їх самих або генів-репресорів, що контролюють активність генів диференціації.
  • Нормальний керований процес росту і дозрівання втрачається і замінюється нескінченним потоком клітинних поділів, при якому клітини не встигають диференціюватися, тобто дозріти до стану,коли вони здатні виконувати властиві їм спеціалізовані фізіологічні функції.
  • Клітина від початку свого утворення несе у собі паростки власної загибелі у формі ракових генів (клітинних онкогенів), які під впливом хімічних, фізичних чи вірусних канцерогенів перетворилися із союзників на противників.

Активація протоонкогенів

  • Точкові мутації
  • Хромосомні транслокації
  • Вірусна трансдукція
  • Інсерція генетичного матеріалу
  • Ампліфікація генів

Вірусна трансдукція

  • Ретровіруси викликають пошкодження клітинної ДКК шляхом внесення у неї трансформуючого вірусного гена, який називається вірусним онкогеном.
  • Вірусні онкогени - клітинного походження.
  • Це - ділянки клітинної ДНК (гени), які колись були захоплені вірусами у власний геном. У нормальних клітинах вони виконували функції регуляторів (стимуляторів) клітинного поділу і підпорядковувалися генам-репресорам, які підтримували їх активність на рівні потреб клітини.
  • Ці гени, потрапивши у вірусну РНК, зберігають свої властивості стимуляторів клітинного поділу і з цього часу стають вірусними онкогенами.
  • Доведено, що всі ретровірусні онкогени мають своїх двійників у геномах нормальних клітин.
  • Вважають, що клітинні онкогени асоціювалися з вірусним геномом у недалекому минулому, і цей процес продовжується і сьогодні
  • src (вірус саркоми Рауса) - 20 хромосома
  • mos (вірус саркоми Молоні у мишей) - 8 хромосома
  • tms (вірус саркоми Мак-Доноxа у кішок) - 5 хромосома
  • sis (вірус саркоми волосистих мавп) - 22 хромосома.

Хромосомні транслокації

  • Транслокації являють собою дуже важливий механізм активації клітинних протоонкогенів.
  • При деяких формах пухлин мають місце хромосомні розриви в тих ділянках, де розташовані клітинні онкогени.
  • При пухлинах у людей спостерігається три головні класи хромосомних аберацій
  • транслокації,
  • делеції
  • дуплікації (цілих хромосом, сегментів, генів)
  • Прикладом пухлини, яка виникає в результаті транслокації, може бути лімфома Беркіта.
  • Для неї характерна взаємна транслокація між хромосомами 8 і 14.
  • При цьому активується протоонкоген, який розташований у хромосомі 8 в ключовій позиції, в точці розриву, саме там, де транслокований фрагмент цієї хромосоми з’єднується з хромосомою 14.

Інсерція генетичного матеріалу

  • Активація клітинного онкогена можлива, коли по сусідству з ним в ДНК вбудовується чужорідний (вірусний) генетичний матеріал, який не містить онкогена.
  • Вірусна ДНК, інсерційована по сусідству з клітинним онкогеном, активує його до ракового рівня експресії.
  • У людей за таким механізмом може виникати, наприклад, лімфома Беркіта.

Ампліфікація протоонкогенів як механізм індукції раку

  • Як правило, клітинні онкогени представлені однією копією, але доведено, що кількість копій може збільщуватися результаті спонтанних аномалій реплікації ДНК. Це явище називають ампліфікацією (примноженням).
  • Збільшення кількості копій онкогенів результується у підвищення їх сумарної експресії, оскільки виникають додаткові матриці для синтезу РНК.
  • Ампліфікація і збільшена експресія протоонкогенів характерні для деяких пухлин людини.
  • Вважають, шо за таким механізмом виникає нейробластома і карцинома товстої кишки.
  • карцинома товстої кишки.
  • Нейробластома
  • Карцинома
  • товстої кишки.

Активація клітинних протоонкогенів шляхом точкових мутацій

  • Точкова мутація - це мутація, яка зачіпає лише один нуклеотид із багатьох тисяч, але вона перетворює доброякісний протоонкоген в активний онкоген.
  • Достатньо замінити в онкогені раку сечового міхура людини одну тільки основу - гуанін на іншу - тимін, як неактивний протоонкоген перетворюється в трансформуючий онкоген.
  • Рак сечового міхура

СТАДІЇ КАНЦЕРОГЕНЕЗУ

  • Трансформація − експресія клітинного онкогена
  • Промоція − розмноження клітин
  • Прогресія − розвиток пухлини в бік озлоякіснення

РАКОВА КАХЕКСІЯ

Метастазування

Роль організму у пухлинному процесі

  • На етапах онкогенезу діють:
  • Ферменти, які ліквідовують канцерогенні фактори
  • Ферменти репарації ДНК
  • Спеціальні гени-репресори клітинного поділу
  • Гени-репресори вірусного геному
  • Знищення мутованих клітин
  • Отже, організм ліквідовує мутацію в клітині або саму мутовану клітину – пухлина не розвивається !!!

МЕХАНІЗМИ ІМУННОГО ЗАХИСТУ ОРГАНІЗМУ ВІД ПУХЛИНИ

  • Адаптаційні механізми: класичні імунні реакції, що здійснюються Т- і В-лімфоцитами проти пухлинних клітин, якщо на цих клітинах є антигени
  • Неадаптаційні механізми (здійснюються без участі антитіл):
  • природні кіллери (NK)
  • фактор некрозу пухлин (ФНП) лімфоцитів, який руйнує клітини і судини пухлин і дія якого підсилюється γ-інтерфероном
  • лімфоїдний токсин (ЛТ) лімфоцитів
  • цитотоксичний фактор природних кіллерів
  • лізосомні ферменти лейкоцитів

РАКОВА КЛІТИНА

РАКОВА КЛІТИНА, ЯКА ЗНИЩЕНА ЛІМФОЦИТАМИ

ДЯКУЮ ЗА УВАГУ !



База даних захищена авторським правом ©vaglivo.org 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка